오가노이드를 실제로 넣어서 심장을 만들 수 있습니다. 저런 모양으로. 아, 진짜 이게 된다고?

심장을 찍어 낸다고요? 네, 저게 이제 실제 토끼의 심장 사이즈 크기로 만든 겁니다.

그래서 지금 피디님 이거 하면서 소리 질렀어요.

인사할 시간도 많습니다. 여러분의 시간을 낭비해 드릴 느리지만 쿨한 과학 랩 미팅입니다.

반갑습니다 교수님들. 반갑습니다.

윤리적으로 합의가 필요한 문제는 일단 배제해 두고 다른 연구는 할 수 없 어요라는 이제 질문이 생기고 제가 처음에 보여 드렸던 사진인데 전분화능 줄기 세포를 만들 수 있고 이제는 더 많이 보이실 텐데 위에 배로부터 내세포 집단을 꺼내는 거 밑에 보면 이제 세포 리프로그래밍 야마나카 박사님과 동훈 쿠이 박사님의 기술을 쓰면 전분화능 줄기 세포 만들 수 있고 그 전분화능 줄기 세포를 써서 이론적으로 우리가 모든 장기를 만들 수 있다라는 거니까 배아를 만들지 말고 각각의 장기를 따로 만드는 건 어때라는 거는 이제 가능하게 됩니다.

어 실제로 생명 내에서도 이제 그런 세포들을 만드는 연구들 굉장히 활발하게 하고 있고 이게 이제 제가 만든 세포인데 심장 세포입니다.

네, 전분화능 줄기세포에서 심장 세포로 분화를 유도하면 저런 모양으로 그래서 이제 배양 접시에서 균질하게 얘네들이 한쪽 방향으로 뛰는 걸 볼 수 있습니다.

네. 그래서 저렇게 이제 뒷선에서 파동이 가는 것처럼 물결이 일어나는 것처럼 저렇게 파동이 가는 걸 볼 수 있고 확대해서 보면 세포들이 이렇게 비팅, 박동을 하고 있는 걸 볼 수 있습니다.

네, 전분화능 줄기세포에서 만들 수 있습니다. 와, 너무 신기해.

그리고 이제 전분화능 줄기세포로 저렇게 2차원의 세포 말고 진짜 3차원의 구조를 가진 세포도 만들 수 있는데 어 일본에 있는 요시키 사사이 라고 하는 박사님의 연구를 보면 전분화능 줄기세포에서 3차원으로 발달을 잘 시키면 이제 눈에 있는 안구의 모양과 비슷한 이 오틱 컵이라고 하는데, 왼쪽에 있는 동영상에 보시면 저렇게 컵의 모양으로 스스로 만들어 가면서 안구의 모양을 만들어 갑니다.

안와를 만드는구나. 이 안와 구멍. 그렇죠? 네. 안구 오가노이드가 되는 거죠.

네. 저런 식으로 각각의 장기를 만들어 낼 수 있 아 그래 런들을 오가노이드라 하 그러면 오가노이드란 무엇이고 어떤 특성을 가지고 있어야 오가노이드라 할 수 있을까라는 게 이제 필요한 거죠.

모든 세포를 다 오가노이드라 할 수 없으니까.

오가노이드 오가노이드 혹은 장기 유사체라 부르는데, 이 세포들의 특징은 줄기 세포로부터 만들어지는데 첫 번째는 자가 재생을 할 수 있어야 됩니다.

그래서 증식을 해서 계속 만들어 낼 수 있어야 됩니다.

두 번째는 자가 조직화라 그래서 그냥 비정형으로 자라는 게 아니라 실제 인체에 있는 장기의 기본 구조를 모사하고 있어야 됩니다.

아 그렇죠? 네. 그래서 정상적인 형태를 가지고 있어야 되며 이 3차원에서 세포가 단일 세포로 된 게 아니라 실제 기능성을 하는 세포와 줄기세포의 집합으로 이루어진 다기능성의 세포 집합체가 되어야 오가노이드라고 하겠다라고 이제 저희가 정의를 내려놓은 겁니다.

저런 세포들을 통칭해서 오가노이드, 장기 유사체라고 부르는 겁니다.

제가 전문으로 하는 줄기세포를 쓰면 오가노이드 모든, 거의 모든 장기를 만들 수 있다고 했잖아요.

실제로 요게 이게 2016년도 당시에 보고가 됐던 오가노이드입니다.

그리고 지금은 더 많은 장기를 만들 수 있고요.

위장, 폐, 갑상선, 뭐 간, 신장, 뇌에 있는 것들, 눈, 쓸개, 이자 다 만들 수가 있고요.

그래서 저는 이제 장을 연구하는 과학자였거든요.

장 오가노이드를 만드는 법을 이제 보여드릴 거고 장 오가노이드는 미국의 신시내티 아동병원에 있는 제임스 웰스 박사님이 만들었습니다.

그래서 어떻게 만들었냐 하면 어 인간 배아 발생 과정을 그대로 접시에서 따라할 수 있 네 저도 한 명의 과학자로서 정답은 언제나 자연이 가지고 있다라고 생각을 하는 주의이기 때문에 모든 실험적인 힌트는 자연의 정상적으로 일어나는 어 과정에서 힌트들이 모두 있다고 생각합니다.

그래서 똑같이 정상적으로 배아가 발달하는 과정을 접지 배양 접지 상에서 똑같이 따라해 주면 장으로 발달이 되고 오가노이드가 만들어집니다.

그래서 어 오가노이드를 만들 수 있고 또 하나의 다른 어 줄기세포의 소스 아까 성인이 되면 성체 줄기세포가 있다고 했죠.

그래서 성체 줄기세포네 기 세포를 꺼내도 똑같이 오가노이드를 자라납니다.

그래서 성체줄기세포를 이용해서도 저희가 모든 거의 모든 장기에 오가노이드를 만들 수 있고요.

장 역시 성체줄기세포에는 세포로 오가노이드를 만들 수 있습니다.

그래서 성체 줄기세포로 이제 네덜란드의 과학자인 한스 클레버스 박사 팀에서 만들었고 그때 박사후 연수 과정으로 하는 토시로 사토라고 하는 과학자가 2009년도에 네이처지에 보고했습니다.

오일이라고 하는데 세포 딱 하나 들었습니다.

저 세포가 이 날짜별로 이렇게 잘하면 마지막에 저 큰 세포 덩어리를 만들어 낼 수 있고.

저게 하루인가요? 저게 이제 날짜별로 하루씩 지나면 13일 만에 저렇게 커진다고.

줄기 세포 엄청 빠르게 증식을 해서 2주 만에 저렇게 된다고.

그래서 실제로 제가 오가노이드를 기를 때 2주 정도 기르면 다시 다 단일 세포 수준으로 분리한 다음에 나눠 줍니다.

그러면 작그 하나 세포들이 또 2주 만에 저만한 걸 다시 만듭니다. 그래서 엄청나게 많이 만들 수 있어요.

우와. 우리 연구소에서 만든 오가노이드 제일 왼쪽에 있고요.

그래서 보면 이거는 전부 나는 줄기 세포를 만든 오가노이드입니다.

요기 크립트라고 하는 부분인데 밑에 동영상에서 굉장히 빠르게 자라나는 거를 볼 수 있고요.

네. 두 번째 있는 게 한스 클레버스 그룹에서 성체 줄기세포로 만든 오가노이드.

이제 모양은 비슷비슷한데 요렇게 장 오가노이드를 만들 수 있고, 이게 장이라는 걸 어떻게 알 수 있느냐, 실제 기능이 있다는 걸 어떻게 알 수 있느냐.

세 번째 전자 현미경 사진인데, 장의 융모가 많거든요.

영양분을 흡수해야 돼서 표면적을 크게 늘려야 되기 때문에 미세 융모들이 막 자라나 있는 걸 볼 수 있어요.

근데 오가노이드들을 키운 다음에 전자를 찍으면 저 미세 융 모들이 자라서 저렇게 표면적을 높여 놓은 걸 볼 수 있습니다.

네. 그리고 가장 오른쪽의 사진은 아까 말씀하신 장은 외부와 접촉하는 곳이잖아요.

그러니까 병균이나 바이러스들이 침투할 수 있어서 방어 기작이 있습니다.

그게 이제 파네스 세포라고 하는 그 세포가 방어할 수 있는 물질을 요렇게, 그, 이 작은 동그라 동그라미 안에 담아서 방어해야 될 때 바깥으로 쏴 주거든요.

그 방어를 언제 해야 되느냐. 면역 세포들이 면역 반응이 일어났어 쏘아 줘라고 할 때 이제 그때 쏘는데 그거를 인터페론 감마라 하는 사이토카인을 줘서 모사할 수 있습니다.

그래서 낮은 농도의 인터페론 감마를 주면 저희 그린 초록색으로 펼치는 게 천천히 내강으로 쏙 빠져나가는 걸 볼 수 있습니다.

네, 이게 방어 기작을 지금 하고 있는 겁니다.

그리고 밑에 사진은 더 높은 농도를 줘서 이제 면역 반응이 세게 일어난다는 걸 보여주면 이 녹색을 아주 빠르게 확 분비합니다.

그렇네요. 네, 그래서 아, 장이 가지고 있는 기능을 오가노이드가 모사하고 있구나라는 이걸 통해 볼 수 있습니다.

원래 네이처 메디슨이거나 아주 좋은 논문에 실렸던 논문인데 오가노이드를 만들 수 있는 방법이 또 한 가지 개발이 되었습니다.

뭐냐 하면 태아가 이렇게 있는데 우리가 양수라 하는 물에 이렇게 양막 안에 양수 안에 이렇게 담겨져서 살거든요.

양수에 사실 장내미생물 박테리아도 있고 태아로부터 떨어져 나온 세포들도 있어요.

그래서 양수를 조금 꺼내 가지고 거기 있는 세포를 모아서 오가노이드를 길렀더니 오가노이드가 자랐습니다.

그래서 오른쪽에 있는 세포 사진을 보실 텐데 저게 실제로 양수에 있는 세포들을 이용해서 만든 장 오가노이드입니다.

그러면 태아의 조직을 분리해 내지 않고도 태아가 가지고 있는 유전 질환, 발달의 정도 이런 것들을 검사할 수 있는 도구로 쓸 수 있는 거죠.

그래서 오가노이드들이 이제 여러 종류를 만들 수 있다라는 걸 보여 드렸고, 다음으로는 저는 이제 장 오가노이드를 연구하는 사람이니까 그러면 장 오가노이드로 무엇을 할 수 있나요를 이제 말씀을 드리려고 합니다.

그래서 이제 장 오가노이드들은 무엇을 할 수 있는지를 말씀드리면 첫 번째는 질환 연구를 할 수 있습니다.

이제 대표적인 게 인간의 대장이라고 하는 곳에 암이 굉장히 많이 생기는데, 이 대장암 연구를 오가노이드를 통해서 할 수 있습니다.

대표적으로 대장암 환자의 암 조직으로부터 분리한 오가노이드 정상 조직을 조금 떼서 만든 오가노이드를 가지고 비교하면 어떤 유전체에 돌연변이가 생겼는지, 어떤 유전자의 발현이 달라졌는지 그리고 오가노이드를 쭉 배양을 하고 거기에 약물을 여러 개를 줘보는 겁니다.

그러면 이 환자가 가지고 있는 암은 어떤 약물에 가장 민감하게 반응할까?

그러면 그 환자에게는 그 약물을 주면 되는 거겠죠.

그런데 대장암은 아주 특이한 성질을 가지고 있는데 위에 있는 그림이 버트 보겔 스텐이라고 하는 과학자의 이름을 따서 보겔스타인 모델이라고 합니다.

대장암은 그냥 무작위로 생기는 게 아니라 일정한 단계를 거쳐서 만들어진다고 이제 알고 있습니다.

그게 뭐냐 하면 APC라고 하는 유전자의 첫 번째로 돌연변이가 생기고요.

그러면 우리가 용종이라고 하는 게 생기죠. 그 변이가 일어났을 확률이 높다는 거죠.

거기 돌연변이가 특정 단백질에 돌연변이가 조금 더 되면 암 조직이 조금 더 커져서 큰 덩어리를 만드는데 아직 많이 전파되지 않은 상태 아데노마 같은 조직이 생긴 겁니다.

뭐 선종, 육종 막 이런 게 생기는 겁니다.

그러다가 또 다른 유전자의 문제가 더 생기게 되면 칼시노마 하는 이게 악성 종입니다.

칼시노마는 혈관을 파고 전이를 할 수 있는 이게 이제 순서적으로 만들어지거든요, 대장.

그래서 용종이 위험 대장 내시경 할 때 용종 떼어냈다고 하는 게 맞습니다.

용종이 발견되면 다 떼어내는 거죠. 돌연 변이를 가지고 있을 확률이 높거든요.

그래서 요런 과정을 거치니까 저희가 정상 오가노이드를 만든 다음에 유전자 편집 기술을 이용해 가지고 접시 상에서 각각의 단계를 만들어 줄 수 있습니다.

저 첫 번째 유전자를 돌연 변이 시키고 키워보고, 한 가지 유전자를 더 돌연변이 시켜서 키워보고, 세 번째 유전자, 네 번째 유전자 돌연변이 시켜가면서 각각의 단계가 될 때마다 암이 어떻게 변하고 어떻게 행동하고 각각의 단계에서는 어떤 유전자가 암을 일으키고 어떤 치료제가 잘 듣고 이런 것들을 실험실 수준에서 모델링을 한 다음에 약물을 찾아낼 수 있는 실험을 할 수 있는 거죠.

그리고 다음으로는 이제 암 말고도 감염병 연구를 할 수 있습니다.

왜냐면 장을 통해서 감염이 되는 병들이 굉장히 많아서 대표적인 게 헬리코박터.

헬리코박터가 위에 감염이 되는데 이 헬리코박터가 어떻게 해서 위염을 일으키고 위암을 일으키는지를 오가노이드 가지고 연구할 수 있습니다.

그래서 위 오가노이드를 만들고 거기 헬리코박터를 주입하면 저렇게 위 오가노이드 벽에 붙어서 살고 있거든요.

실제로 우리 실험실에 있는 박사 한 분도 위를 가지고 헬리코박터 파일로리 연구를 하고 있습니다.

네, 그래서 헬리코박터 파일로리 안에 있는 독소들이 있는데 그 독소들이 사람의 세포들을 어떻게 공격하고 어떤 손상을 끼치는지를 이제 분자 수준에서 분석하고 가는 연구를 할 수 있게 된 거죠.

네, 그리고 이제 헬리코박터 말고도 코로나 바이러스나 뇌관을 이용하면 지카 바이러스 연구를 하는 곳은 카이스트의 윤기준 교수님이 실제로 지카 바이러스를 이용하셔서 아주 좋은 논문을 쓰시고 이제 교수님으로 오셨었습니다.

여러 가지 바이러스들을 오가노이드를 이용해서 할 수 있습니다.

이제 한스 클레버스 박사 그룹에서 위장 오가노이드를 만들고 코로나 바이러스를 감염시켜 주면 24시간 안에 저 하얗게 표시된 초기에 감염이 된 걸 볼 수 있고 60시간이 되면 쫙 퍼져나가서 바이러스가 퍼져 나간 걸 볼 수 있습니다.

네, 그래서 오가노이드를 가지고 바이러스 감염도 연구할 수 있습니다.

음, 그리고 이건 제가 쓴 논문인데 여기 보면 오가노이드를 가지고 모델을 만든 다음에 코로나 바이러스를 감염시켰다 도움을 받아서 감염을 시키면 실제로 저희 오가노이드로 감염이 되어서 코로나 바이러스가 검출이 되고 막 자라는 것을 확인해서 올해 초에 논문에 보고를 했습니다.

와, 그리고 이런 거 말고도 장내 미생물 연구도 장 오가노이드에 장내 미생물을 넣으면 이게 숙주에 과연 어떤 효과를 줄까 연구를 할 수 있습니다.

실제로 이제 장내 미생물은 정말로 중요한 요소로 이제 사람한테 평가받고 있습니다.

그래서 장에 있는 미생물의 총수가 사람 전체의 세포 수보다 많다라고 이제 알려져 있거든요.

엄청나게 많은 미생물들이 살고 있는데, 네. 그중에 장에 거의 대부분의 미생물이 살고 있습니다.

3D 프린터로 오가노이드도 만들어낸다? 파킨슨 병의 치료가능성을 보다! 오가노이드의 현재과 미래! (한국생명공학연구원 권오만 박사 2부)

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